Aktive Implantate

Dank Mikroelektronik zur personalisierten Krebstherapie

20. Dezember 2019, 09:26 Uhr   |  Prof. Dr . Bernhard Wolf, Christian Scholze

Dank Mikroelektronik zur personalisierten Krebstherapie
© Steinbeis Transferzentrum

Mikroimplantate könnten zukünftig die Krebsdiagnos und -therapie beschleunigen.

Fachbeitrag | Für jeden Patienten die individuelle, exakt zugeschnittene Therapie – effektiv und schonend: Experten versprechen sich viel von der personalisierten Medizin. Gerade in der Tumordiagnose und -therapie könnten dabei in naher Zukunft elektronische Implantate eine wichtige Rolle spielen.

Entscheidend für eine störungsfreie Funktion differenzierter Zellen ist die Sättigung von Geweben mit Gelöstsauerstoff, der eine wichtige Rolle bei der Zellteilung und der globalen Steuerung des Metabolismus spielt (sog. Warburg-Effekt). In vielen malignen (bösartigen) Tumoren korreliert eine Sauerstoff-Mangelversorgung (Hypoxie) mit abnormen metabolischen Prozessen und mit Tumorwachstum. Ein Sensor, der in unmittelbarer Nähe eines solchen Tumors implantiert wird, kann zunehmende Hypoxie messen und damit wichtige Informationen zur Aktivität des Tumors liefern. Diese Daten können dann als Grundlage für eine individualisierte und exakt dosierte Therapie verwendet werden, da der Metabolismus der Zellen sehr oft über den Wirkungsgrad der Therapie entscheidet.

Fotos

Bild 1. Neu entwickelter Sensorchip zur in-situ Gelöstsauerstoffmessung und zur therapeutischen Sauerstoffproduktion (links). Ablauf einer in-situ Rekalibrierung: Zwei Detektionszyklen folgen einem Generationszyklus (rechts).
Bild 2. Demonstrator des intelligenten Implantats im geöffneten Zustand; innen ist die faltbare Elektronik zu erkennen, im linken Bild auch der Sensor.
Bild 3. Funktionsprinzip des aktiven Implantats als Closed-Loop-System.

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Auf Basis dieser Erkenntnisse haben  Arbeitsgruppen an der Technischen Universität München und am Steinbeis-Transferzentrum Medizinische Elektronik und Lab on Chip-Systeme in den vergangenen Jahren elektronische Implantate entwickelt, an deren Oberfläche sich ein solcher Sauerstoff-Sensor befindet. Dazu zogen die Wissenschaftler zunächst Sensoren heran, die sie bereits seit langem erfolgreich in vitro einsetzen und entwickelten sie weiter, um sie für Langzeitmessungen auch in vivo einsetzen zu können (Bild 1, Bildergalerie). Sie verwenden eine neue Methode zur Nachkalibrierung des Sensors, die in vivo unverzichtbar ist: In regelmäßigen Abständen stellt der Sensor durch Elektrolyse in seiner unmittelbaren Umgebung eine definierte Sauerstoffkonzentration ein und kalibriert sich damit quasi selbst.

Im Inneren dieser »intelligenten Implantate«, die ungefähr so groß wie ein Zuckerwürfel sind, befinden sich ein Akku, miniaturisierte Elektronik, eine Funkeinheit und – falls erforderlich – ein Wirkstoff-Tank (Bild 2). Ein solches aktives Implantat lässt sich im Körper in die Umgebung eines Tumors einsetzen, der nur schwer oder gar nicht operabel ist – oder auch in Prothesen sowie chirurgischen Klammern und Schrauben. Der Sensor an der Außenseite misst kontinuierlich die Sauerstoffsättigung im Gewebe, die Funkeinheit sendet diese Daten über eine bidirektionale Funkverbindung an eine Empfangseinheit außerhalb des Körpers. Detektiert der Sensor an der Außenseite des Implantats Sauerstoffmangel und damit Tumorwachstum, kann der Arzt daraufhin weitere Diagnose- und Therapieschritte einleiten.

Closed-Loop-System

Ziel der Wissenschaftler ist jedoch ein vollautomatisches System: Wenn der Sensor Tumorwachstum feststellt, könnte das Implantat aus seinem Wirkstoff-Tank ein Chemotherapeutikum abgeben, zielgenau in die Umgebung des Tumors oder in diesen hinein. Damit entstünde ein Regelkreis aus automatischer Messung und Diagnose sowie gesteuerter Therapie – Experten sprechen von einem »Closed-Loop-System« (Bild 3). Der Vorteil für den Patienten: Die Nebenwirkungen werden minimiert, weil das Medikament gezielt nur dort zum Einsatz kommt, wo es tatsächlich wirken soll. Auf diese Weise ist im Tumor eine hohe Wirkstoffkonzentration möglich, ohne andere Organe wie Leber und Niere zu stark zu belasten. Anstelle von Chemotherapeutika könnte das Implantat aber auch Sauerstoff erzeugen und ins Tumorgewebe abgeben. Vor allem im Zusammenhang mit einer Strahlentherapie scheint dieser Ansatz vielversprechend: Verschiedenen Studien zufolge erhöht eine Sauerstoffgabe ins Gewebe während einer Bestrahlung die Wirksamkeit der Strahlen und reduziert die Nebenwirkungen. Je mehr Sauerstoff zur Verfügung steht, desto schlechter können sich Tumore entwickeln und desto wirkungsvoller lassen sie sich behandeln.

Mit solchen Implantaten ist aber nicht nur eine personalisierte, lokalisierte Tumortherapie möglich, sondern auch post-operativ eine minimalinvasive, ambulante Langzeitüberwachung von kritischen Gewebebereichen. Für den Patienten ist das im Vergleich zu regelmäßigen Kontrolluntersuchungen in der Klinik eine wesentliche Erleichterung. Außerdem könnten die aktiven Implantate auch zur Überwachung der Heilung von Knochenbrüchen verwendet werden. Denn der Gelöstsauerstoff-Status in der Knochennarbe einer Fraktur liefert Informationen zum Fortschritt des Heilungsprozess des Knochens. Wesentliche Erkenntnisse konnten die Forscher bei Experimenten an verletzten Schädelknochen von Schafen gewinnen, an denen die Knochenheilung überwacht wurde. Und ein weiteres denkbares Einsatzgebiet ist die Online-Kontrolle von Transplantaten. Wird das transplantierte Gewebe abgestoßen oder nimmt nicht die gewünschte Funktion auf, kann das mithilfe der Implantate in Echtzeit festgestellt werden.

Wie auch andere Gruppen gezeigt haben, lässt sich das Wachstumsverhalten von Tumorzellen über eine Modulation des Transmembranpotentials steuern. Hierfür besitzt das Implantat spezielle Elektroden, die mittels Feldeffekten eine Änderung des Transmembranpotentials von Tumorzellen erlauben. Experimente an Tumorzellkulturen haben gezeigt, dass dies technisch möglich ist.

Auch für andere Anwendungen sollen die Implantate in den nächsten Jahren weiterentwickelt werden. Ein entscheidender Schritt ist bereits gelungen: Durch weitere Miniaturisierung der elektronischen Bauteile konnten die Wissenschaftler sie bis auf die Größe einer 2-Cent-Münze verkleinern (Bild 4). Entscheidend ist, dass immer eine bestehende Plattformtechnologie verwendet wird (Bild 5). Dies ermöglicht die Anbindung unterschiedlichster Sensorik und Aktorik, wodurch sich Implantate für verschiedenste medizinische Indikationen realisieren lassen.

Wirkungsvolle Tumortherapie

Gleichzeitig arbeiten die Steinbeis-Wissenschaftler aber auch an einem anderen System, das die Tumortherapie wirkungsvoller und damit für den Patienten schonender machen soll. Für den personalisierten Chemosensitivitätstest (pCST) muss der Arzt dem Patienten lediglich per Biopsie Tumorgewebe entnehmen. Kleine Stücke dieses Gewebes werden direkt auf elektronischen Sensoren kultiviert. Dafür haben die Forscher die »Intelligente Multiwellplatte« entwickelt (Bild 6 links): In jeder ihrer 24 Kammern befindet sich an der Basis ein multiparametrischer Sensor; die Tumorzellen aus der Biopsie verwachsen quasi mit den Sensoren zu biohybriden Strukturen. Die Sensoren können dann Änderungen in der Physiologie der Zellen direkt messen, was zunächst besonders für neoadjuvante Therapieansätze sinnvoll ist, aber auch auf andere Therapieformen übertragen werden kann.

Im sogenannten Intelligent Microplate Reader (IMR) kann ein Pipettierroboter in einem einzigen Arbeitsschritt in die 24 Reaktionskammern 24 unterschiedliche Wirkstoffe oder 24 unterschiedlich hohe Konzentrationen eines Wirkstoffs einfüllen (Bild 6 rechts). Die Sensoren erfassen daraufhin in jeder Kammer die Veränderung der Sauerstoffkonzentration, des pH-Werts und der elektrischen Leitfähigkeit in der Umgebung der Tumorgewebe. So können in kurzer Zeit große Messreihen erstellt werden, um zu ermitteln, mit welcher Konzentration eines Chemotherapeutikums beziehungsweise mit welchem Wirkstoffmix die Tumorzellen des jeweiligen Patienten am effektivsten zerstört werden. Diese Information dient als Entscheidungshilfe für den behandelnden Arzt – er kann dem Patienten damit von vornherein die für ihn ideale Wirkstoff-Zusammensetzung verabreichen. Das ist ausschlaggebend für den Erfolg einer Chemotherapie, denn der erste Behandlungszyklus ist entscheidend: Wird dieser mit einem nicht so idealen Wirkstoff durchgeführt, wirken auch andere Chemotherapeutika in folgenden Behandlungszyklen nicht mehr ausreichend.

Heilungschancen steigen

Eine solche Analyse führt also dazu, dass die Erfolgschancen der Chemotherapie von Anfang an sehr viel höher liegen. Die Behandlung wird im Idealfall präziser, der Patient leidet mit dieser personalisierten Therapie deutlich kürzer unter den Nebenwirkungen. Außerdem sinken die Kosten für die Behandlung, weil die teuren Chemotherapeutika viel gezielter und sparsamer eingesetzt werden können. Auch für die Auswahl eines personalisierten Wirkstoffs, der durch ein solches Implantat abgegeben wird, ist dieses Hochdurchsatz-Verfahren relevant. Und doch ist es nicht nur auf die Tumormedizin beschränkt; es ist generell dazu geeignet, mit kultivierten Gewebeproben neue Substanzen zu testen oder neue Wirkstoffe zu finden – und damit Tierversuche unnötig zu machen.

Das pCST-System hat bereits umfangreiche Tests in einer Klinik erfolgreich durchlaufen. Derzeit wird eine neue Generation der Multiwellplatte entwickelt, die kontaktfrei arbeitet – die von den Sensoren ermittelten Daten werden per Funk an eine Rechnereinheit gesendet. Eine umfangreiche klinische Studie, die letztendlich zur Zulassung als Medizinprodukt führen soll, ist bereits geplant. Derzeit werden noch zusätzliche Partner zur Finanzierung gesucht.

Autoren: Prof. Dr . Bernhard Wolf ist  Leiter des Steinbeis-Transferzentrums Medizinische Elektronik und Lab on Chip-Systeme, Christian Scholze arbeitet in der Abteilung Kommunikation und Projektkoordination am Steinbeis-Transferzentrum Medizinische Elektronik und Lab on Chip-Systeme

Schlagworte:Implantate, Krebstherapie, Mikroelektronik

Zuerst gesehen:Dieser Beiträg erschien in einer längeren Version zuerst in der Medizin+elektronik Nr. 6 vom 4. November 2019.

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